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医学研究又有新突破了
时间:2018-12-06 18:17 来源:未知 浏览量


医学研究又有新突破了

五六十种类型的软组织肉瘤中,按发病人数,排在前四位的,依次是多型性未分化肉瘤35%左右,滑膜肉瘤18%左右,脂肪肉瘤16%左右和横纹肌肉瘤12%左右。

滑膜肉瘤好发于年轻人

 

滑膜肉瘤好发于15-30岁的年轻人,男性略多于女性。发病机理不明确,细胞起源亦仍然未知,所以,没有办法提前筛查和预防。

 

其发病特征是:X染色体和18号染色体易位t(X;18),18号染色体的SYT基因与X染色体的SSX基因融合。染色体易位包括染色体断裂和不同染色体的重新连接。研究这个过程和后续规律,是破解滑膜肉瘤的方向之一。

 

 

滑膜肉瘤主要发生于下肢软组织,特别是位于膝关节和踝关节周围的生长缓慢的肿块,关节、肌腱或滑膜囊附近。头颈部、腹壁、腹膜后、纵隔、胸膜、肺脏、肾及其他器官,也可能发生。

 

 

在显微镜下,滑膜肉瘤形态特征有差异:有的由不同比例的上皮样细胞和梭形细胞构成,有的只有梭形细胞,只有上皮样细胞的滑膜肉瘤理论存在而实际罕见,还有低分化形态,所以,滑膜肉瘤可据此分四种亚型。

 

 

低分化的滑膜肉瘤,进展较快,具有更高的侵袭性和转移率。小于5公分+可以扩切+无低分化区域+儿童患者+核分裂像低的滑膜肉瘤,预后较好。滑膜肉瘤的转移率,公开文献指,在40%左右。

滑膜肉瘤的治疗急需提升

 

 

滑膜肉瘤的一般治疗方法

 

初早期的滑膜肉瘤,手术扩切是标准治疗方法,没有条件扩切,切缘无法阴性,术后放疗,降低复发概率,是可行的办法。有无端转移的滑膜肉瘤,在活检确诊病理后,先进行化疗/放疗/靶向药,力图消缩肿瘤,再伺机进行手术,也是经常采用的办法。

 

 

滑膜肉瘤,对常规化疗比较敏感,尤其是儿童滑膜肉瘤,对化疗的响应比例较高,有无转移灶,都是化疗优先,尤其是异环磷酰胺类化疗配方,最为推荐。以化疗作为术前术后新辅助治疗的,效果除与病情阶段相关,也与患者年龄相关。

 

 

滑膜肉瘤对化疗的响应率,整体估计在60%左右,但随着肿瘤的不断变异,化疗的效果,会逐次变钝,这是常见的,耐药了。阿霉素联合奥拉单抗,相比于单用阿霉素,对整体软组织肉瘤中那些对常规化疗响应的类型,明显延长总生存期,滑膜肉瘤也有患者参与该临床试验。

 

 

放疗虽可降低术后复发率,被成年滑膜肉瘤广泛采用,但基于放疗的严重的远期不良反应,儿童和青少年患者选择放疗必须更加谨慎和严格。

 

 

靶向药治疗,是晚期滑膜肉瘤的二线方案,化疗耐药或者副作用不耐受,抗血管新生类,如帕唑帕尼,安替替尼,阿帕替尼,都有一定的控制效果,基因突变检测,跨界找激酶抑制剂类靶向药,与抗血管类的联合使用。

 

 

根据中国国内基因检测公司的数据库结果汇总,滑膜肉瘤化疗耐药后,主要出现以下基因突变和相应的药物:

ALK扩增(对应克唑替尼)

RAS突变(对应索拉菲尼 和 司美替尼)

mTOR突变(对应依维莫司)

 

对有上述突变,可用帕唑帕尼/安罗会尼 联合 基因检测找出的抑制剂靶向药,但联用比单用,抗血管靶向药剂量必须减量,一般减到一半,以防副作用叠加。

 

 

滑膜肉瘤对PD1单药的有效率不理想,比腺泡肉瘤低,只有10%不到,非要试赌PD1,建议做PD-L1/MSI/TMD基因检测,根据结果来决定是否尝试。PD1是个昂贵的赌局,还是先检测一下,有指向,再用,比较妥当,同时建议联用增敏剂,以提高PD1的响应率。

 

成年人术后放疗巩固降低复发率

 

滑膜肉瘤近年来的新研究进展

 

01 NY-ESO-1靶点的滑膜肉瘤

滑膜肉瘤病人中,有一部份人有NY-ESO-1靶点。细胞免疫疗法 TCR-T对有这个抗原靶点的滑膜肉瘤病人,有效率很高。

 

 

Steven Rosenberg的TCRT临床试验中:18名晚期滑膜肉瘤的患者,11人(61%)肿瘤明显减少,3年生存率大约是38%。

 

美国Adaptimmune Therapeutics试验:12名滑膜肉瘤患者接受NY-ESO-1靶点的TCRT细胞治疗,最后6名患者的肿瘤缩小至少30%,有效率是50%。

 

2016年2月,FDA授予TCR-T细胞治疗突破性药物地位。

 

 

这些外国的文献,告诉我们:滑膜肉瘤,检测一下HLA分型,有NY-ESO-1这靶点的,TCR-T临床入组,值得博一博。

 

 

02 有RAS基因突变的滑膜肉瘤

除了对应的靶向药:索拉菲尼 和 司美替尼外,欧美文献披露:TCR-T技术治疗 KRAS的临床在国外,效果极佳。

 

而且这个突变,跟胰腺癌、肺癌和结直肠癌共性了,不按组织学,而按分子学归在同一组里,进行TCR-T临床试验,针对这种突变,效果较佳,这是个幸运的好突变。

滑膜肉瘤的研究有一定的进展线索

 

滑膜肉瘤研究最新前沿动态

 

滑膜肉瘤的研究中,已经发现一些关注点,比如存在特异性染色体易位与酪氨酸激酶受体,例如表皮生长因子受体EGFR和HER2,非常有可能成为靶向药的靶点,各种靶向治疗的临床试验正在推进。

 

 

大多数滑膜肉瘤,过表达抗凋亡蛋白Bcl-2,而此蛋白与多种肿瘤的生长、化疗抵抗及不良预后密切相关,所以也需要对Bcl-2反义寡核苷酸疗法的作用进行进一步的研究。

 

 

滑膜肉瘤的肿瘤生长,依赖于ncBAF这种分子机器,它是由几种独特的蛋白质亚基组成的复合物,在调节基因活性方面发挥着独特的作用。如果破坏ncBAF成分,就能抑制癌细胞系的增殖。这也是滑膜肉瘤靶向药的靶点寻找线索。

 

 

果然如此,近日,丹娜法伯研究所Cigall Kadoch研究团队宣布:有一种特殊的分子机器,可能含有治疗滑膜肉瘤的潜在药物靶点。

 

 

这些分子机器是一类染色质重塑复合物,它们由许多蛋白质亚基组成,能重塑细胞中DNA的包装方式,借此协助调节哪些基因被打开和关闭,犹如基因的交通管制系统。

 

 

SWI/SNF家族 染色质重塑复合物,包含三种复合物类型:cBAF,PBAF和ncBAF。研究结果报告了这些复合物的组装顺序和模块化组织结构。

 

 

这些染色质重塑复合物能移动到细胞内基因组的不同位置,并调节哪些基因被开启,以及在何时被开启,来产生细胞在不同时间所需的蛋白质。

BART和PBAF复合物与病症的关系

 

这项研究发现:ncBAF复合物与其它两种复合物(cBAF和PBAF)有多项不同,包括它在基因组上的作用,包含有独特的亚基(BRD9和GLTSCR1),并且ncBAF缺少在其它复合物中发现的亚基。

 

 

滑膜肉瘤和恶性横纹肌样瘤,尤其需要ncBAF功能来维持其细胞分裂和生长。由于这些癌症在cBAF复合体上出现的基因突变扰乱的cBAF的功能,导致肿瘤细胞的生长对ncBAF产生依赖性,因此ncBAF被研究者称为“合成致死靶点”,破坏ncBAF能够杀伤这些肿瘤,而正常细胞因为cBAF复合体功能正常而不会受到影响。

 

 

目前已有手段可以破坏ncBAF的功能,ncBAF复合物的BRD9亚基,现有小分子探针可以阻断BRD9活性。另外,还有一种被称为“蛋白质降解剂”的在研化合物,有潜力消除细胞中的BRD9。

 

 

合成致死靶点,基础理论取得突破,加上一种现有的和一种潜在的办法,又证实具有可行性,这几乎确立了滑膜肉瘤的新特异性靶点。

 

 

考虑到有20%的人类癌症,都与编码染色质重塑复合物亚基的基因突变有关,这些突变导致基因表达失调和肿瘤发展,这技术有望推广到别的肿瘤疾病中,因此,这项发现可能还具有更广阔的应用。

 

滑膜肉瘤合成致死靶点理论取得突破

如果该项研究转化为临床实战,一举攻克滑膜肉瘤,就象格列卫攻克间质瘤一样,就不令人惊奇了,可能只是时间问题。加油!

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